香港中文大学的黄秀娟团队在Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇观点型综述，详细介绍了新冠病毒感染导致的肠道菌群变化，并讨论了新冠病毒诱导肠道菌群失调以及肠道菌群失调影响新冠病毒感染严重程度的潜在机制，同时探讨了新冠病毒流行前、流行期间及流行后的肠道菌群变化，以及新冠病毒防控措施对肠道菌群的影响，最后展望了靶向干预菌群以改善新冠肺炎患者结局的可能。
【研究背景】
随着2019年新冠病毒大流行已经进入第三年，严重急性呼吸道综合征似乎有可能长期存在。然后，仍有许多未知数，包括病毒突变体的出现、自然免疫和疫苗接种后免疫的持续时间，以及病毒中持续的抗原特异性记忆反应等。据报道，有很多患者会出现胃肠道症状，包括腹泻、恶心、呕吐、食欲不振和腹痛，并且这种胃肠道受累会增加患者的病程，而且胃肠道症状甚至可能先于呼吸道症状。
肠道微生物组和新冠病理生理学之间的研究已经有了很多报道，事实上，胃肠道被认为是人体最大的免疫器官，其常驻的微生物群可以调节宿主的免疫力，抵御病原体并完成营养代谢。肠道微生物由很多因素决定，如基因、饮食、生活方式、疾病和年龄。肠道微生物失调可以引发一系列的疾病，诸如局部和全身的炎症活动、肥胖、糖尿病，以及“肠-肺轴”调控的肺部疾病。已经有报道证明，新冠病毒可以改变肠道菌群结构，破坏肠屏障功能，增加细菌内毒素向循环系统的转移，加剧全身性炎症反应。肠道菌群平衡被破坏，也会对肺部免疫细胞的募集造成负面的影响，从而增加呼吸道感染的易感性。总的来说，肠道微生物组分析可以协助我们了解新冠病毒患者的发病机制及有效的判断严重程度和预后的情况。
【主要结果】
1、 新冠患者的肠道菌群多样性下降，产短链脂肪酸菌丰度降低，肠杆菌科条件致病菌丰度增加；
2、 新冠病毒导致肠道菌群失调的3种潜在机制：激活模式识别受体、下调ACE2的表达促进病原菌生长、直接感染病毒；肠道菌群失衡免疫反应功能障碍和新冠严重程度中的可能机制：条件致病菌被先天性免疫受体识别、条件致病菌及毒素易位、共生菌减少抑制免疫细胞的募集；
1) 病毒侵入激活模式识别受体，导致先天免疫细胞释放促炎因子，破坏肠道屏障功能和菌群平衡，于是有害菌比例升高，有益菌比例降低；
2) 病毒感染下调ACE2及B0AT1的表达，为有害菌的生长提供环境；
3) 体外研究发现新冠病毒可直接感染肠道细菌。
i.有害菌增加可进一步被先天免疫细胞识别，加剧肠道炎症反应；
ii.有害菌和毒素易位进入循环系统，造成内毒素血症，加剧全身性炎症反应和疾病严重程度；
iii.有益菌的减少将影响肺部免疫系统对免疫细胞的募集，从而影响呼吸道感染的易感性和严重程度。
3、大流行前/中/后期的肠道菌群变化模型，以及新冠措施如何影响个人的肠道菌群多样性。
a)大流行前期：健康人的肠道菌群是平衡的，而高危人群的肠道菌群是失衡的，如慢性疾病（IBD、糖尿病、心血管疾病）、肥胖、老年群体。这部分人群病毒易感性增加、严重程度增加、临床结果更糟糕、疫苗保护力更低；
b)大流行期间：急性感染期，肠道菌群失衡，短链脂肪酸和色氨酸代谢异常，急性感染后期肠道菌群被持续破坏，导致此阶段新冠患者后期出现慢性呼吸道症状（例如咳嗽或呼吸短促），心血管症状（例如胸痛或心悸），胃肠道症状（例如食欲不振或腹泻），神经系统症状（例如焦虑或失眠），肌肉骨骼症状（例如关节痛或肌肉无力）和皮肤病症状（例如皮疹或脱发）；
c)大流行后期：社会干预因素，如：社会距离、公共卫生措施、口罩、疫苗、出行或旅游受限，可能会降低人体微生物多样性。对婴儿尤其如此，肠道早期微生物定植可能产生不良影响。至于是否会增加远期的健康风险，值得我们的关注和研究。
4、基于肠道菌群的潜在新冠干预措施
目前正在进行微生物干预治疗急性感染新冠和增强疫苗有效性的临床研究，主要方式有饮食调节、益生菌、益生元和粪菌移植（FMT）。
1) 饮食：高纤维、植物性、富含益生元、低糖饮食患者严重程度较轻、能快速清除病毒、减少临床症状、富集产短链脂肪酸的肠道菌群；
2) 益生菌和益生元：增强宿主抗病毒能力、严重程度较轻、减少症状和住院时间、降低死亡风险和促炎标志物、正向调节肠道菌群；
3) 菌群衍生代谢物：IPA、色胺、BIP体外具有抗病毒特性；
4) 粪菌移植：快速缓解新冠、减少胃肠道症状、改善血液免疫、正向调节肠道菌群；
【文献结论】
研究表明，肠道菌群失衡影响新冠患者疾病严重程度和疫苗免疫原性。初步临床研究显示，益生菌对患者有潜在的调节作用，虽然大规模的临床研究有限，但我们相信这个领域正在发展，有巨大的机会，未来的研究和方向已经在下表中列出（表1）。总的来说，这些数据提供了一个前所未有的机会，推动肠道微生物在不同流行疾病中走向临床的应用。随着元基因组学、代谢组学、病毒免疫学和微生物活体疗法的更多突破，这些研究成果有望在不久的将来成为对抗新冠的新武器。
