肠道被喻为人体的“第二大脑”，居住其中的肠道菌群，也与人体各器官有着紧密的交流，这种联系被称为“肠道-器官轴”。
近年来，研究表明肠道菌群与抑郁症、帕金森以及阿尔兹海默症等神经系统与精神疾病存在关联，使得肠-脑轴成为人体微生态研究中的热门话题。
根据目前的肠-脑轴研究结果，肠道菌群与大脑的交流方式有三种：引起机体免疫反应、产生代谢产物进入体循环，或是直接刺激肠道神经。这三种途径都是通过间接的方式将肠道菌群产生的信号传递至大脑。
来自法国巴斯德研究所等机构的科研团队在《Science》期刊发表了题为《Bacterial sensing via neuronal Nod2 regulates appetite and body temperature》的研究论文。
据他们发现，大脑中的某些神经元可以直接识别细菌细胞壁的成分，并做出调控行为，调节宿主的食欲与体温。这项研究首次阐明了肠道菌群与大脑直接交流的途径，肠道菌群也能“控制”大脑。
研究人员将目光聚焦到了核苷酸寡聚结构域2（NOD2）。NOD2是一类可由多种细胞产生的模式识别受体。前期研究表明，NOD2与抑郁症、精神分裂症、帕金森等多种脑部疾病相关。
有趣的是，NOD2的编码基因最早是作为克罗恩病的风险基因受到关注，预示着NOD2与肠道可能也存在一定的联系。
细菌细胞壁的主要成分是肽聚糖，胞壁肽是肽聚糖的片段。当细菌在增殖或死亡的过程中，会释放出胞壁肽。NOD2可特异性识别胞壁肽，这个过程产生的信号在宿主体内起何作用，是否是维持生理稳态所必须的？为了解答这些问题，研究人员进行了一系列的小鼠模型试验。
图 | NOD2在大脑中的表达区域
研究人员首先检测了NOD2在小鼠脑部的表达情况。通过荧光标记与成像的方法，发现NOD2可以由多种细胞在中枢神经系统中表达，但神经元细胞仅在纹状体、丘脑与下丘脑这部分特定的脑部区域表达NOD2。
图 | 胞壁肽可由肠道转运至大脑
肠道菌群产生的胞壁肽是否可以到达脑部呢？研究人员向小鼠肠道中移植带有放射性标记的大肠杆菌，最后在小鼠的血液与脑部中均检测到放射性信号，表明胞壁肽可借由循环系统，穿过肠屏障与血脑屏障进入脑部。
图 | NOD2参与小鼠食欲、体重与体温调控
肠道菌群释放胞壁肽，到达脑部后被NOD2识别，这种信号通路有什么生理学功能呢？研究人员构建了基因敲除小鼠，使小鼠中枢神经系统的GABA能神经元不能产生NOD2。
结果发现雌性小鼠的体重相比对照组有显著增长，并且随着年龄增长体重差异进一步扩大。此外，这些小鼠的食欲增加了，体温控制与筑巢行为均发生变化，最终发展成为糖尿病表型，并且寿命缩短。说明了NOD2在神经元中的表达与摄食、体温调控等行为相关。
经鉴定下丘脑是受NOD2与胞壁肽调控影响的主要脑部区域。下丘脑为内分泌调节中枢，与摄食、饮水、繁殖、体温调节等机体活动关系密切。NOD2与胞壁肽的作用会使小鼠下丘脑区域的神经元活性受到抑制，起到降低食欲的效果。
使用抗生素清除肠道菌群会降低小鼠体内的胞壁肽浓度，影响实验组小鼠的体重变化，表明了肠道菌群是体内胞壁肽的主要来源。
这项研究证明了肠道菌群可通过产生胞壁肽，作用于下丘脑特定神经元中的NOD2受体，直接抑制神经元的活性，从而调控宿主的食欲与体温。
肠道菌群可直接作用于重要的神经中枢，这是肠-脑轴研究中的一个新突破，但研究中仍然存在着许多尚待解答的疑问。
首先，这条调控途径存在的意义是什么，为何肠道菌群要调节宿主食欲呢？
研究人员推测这可能是一种由肠道菌群启动的维持肠道稳态的机制。当菌群大量繁殖或死亡时，胞壁肽过量积累，表明肠道内可能出现了异常情况，大脑接收到信号后随即采取减少食物摄入的方式进行调节。
这对本身在肠道内定植的菌群保持其生态位是有益的。需要进一步对饮食、微生物组与代谢产物进行关联研究，才能阐明这个问题。
其次，为何调控有性别与年龄的选择性？
试验中仅有雌性、年老的小鼠产生了显著的体重与体温变化。研究人员也对其他年轻或雄性小鼠的实验数据进行了比对分析，但并未发现能解释差异的因素。研究人员猜测可能是神经元外的因素起的作用，例如雌性激素的水平差异。
这项研究让人看到了肠道菌群直接调控神经元活性的能力，这种方式会是个例吗？是否还有其他类似的调控机制存在？这是研究人员目前最感兴趣的问题，后续需要对更多模式识别受体的功能进行分析鉴定，可能会有新的发现。
当然，文中所提到的胞壁肽并不能直接当做肥胖或糖尿病的治疗药物使用，因为作为细菌细胞壁的部分，胞壁肽可能会引起机体的炎症反应。
这项研究结合了神经科学、免疫学以及微生物学，为肠道菌群及其代谢产物开发为肥胖或糖尿病临床治疗药物提供了新思路。
参考文献：
[1] Gabanyi, Ilana, et al. "Bacterial sensing via neuronal Nod2 regulates appetite and body temperature." Science 376.6590 (2022): eabj3986.
[2] Adamantidis, Antoine. "How the gut talks to the brain." Science 376.6590 (2022): 248-249.
[3] Schneider, Kai Markus, and Christoph A. Thaiss. "When the brain feels the bugs." Immunity 55.6 (2022): 976-978.
此文章来源 （中国科促会微生态专委会 李通）
